最近發(fā)表在《Molecular Cell》對基因表達的控制，N6-甲基腺苷m⁶A是信使核糖核酸 (mRNA) 中的一種修飾核苷酸。

探索 mRNA 中調控元件的中心焦點一直是影響 mRNA 穩(wěn)定性、翻譯和剪接的序列特異性 RNA 結合蛋白 (RBP)。 另一方面，一些調控元件是由 mRNA 核苷酸的化學修飾編碼的。m⁶A是最豐富的修飾 mRNA 核苷酸，也存在于小核 RNA (snRNA) 和核糖體 RNA (rRNA) 中。

在 1970 年代被確定為 mRNA 成分，研究m⁶A的病理和功能特征的興趣是由擬南芥中的一項研究引發(fā)的，其中m⁶A合成蛋白同源物的消耗導致發(fā)育缺陷。  在過去的十年中，關于m⁶A的機制和功能已經取得了一些突破。  在本綜述中，研究人員討論了m⁶A的當前觀點及其調控途徑的未決問題。

作圖分析揭示基因結構，即基因中內含子和外顯子的分布和長度，與mRNA甲基化模式有關。一項研究注意到對應于長內部外顯子的轉錄本區(qū)域中 mRNA 甲基化的不成比例富集。此外，在終止密碼子附近也觀察到m⁶A富集。

盡管終止密碼子不太可能觸發(fā)細胞核中m⁶A的形成，因為它們僅被胞質溶膠中的核糖體識別，但這（特征）可能是由于末端外顯子 - 外顯子連接，通?？拷K止密碼子。  雖然m⁶A被描述為一種動態(tài)修飾，但其動力學的證據是有限的。對此的一個潛在警告可能是對“動態(tài)”一詞的不同解釋。

例如，動態(tài)可能意味著m⁶A能夠在單個 mRNA 分子的生命周期內多次出現在轉錄本上、消失、重新出現和被移除。  這不太可能發(fā)生，因為甲基化只發(fā)生一次，而去甲基化如果發(fā)生，將僅限于細胞核。m⁶A在細胞核中獲得一種模式，該模式在隨后的細胞質中保留。  因此，m⁶A在這方面不是動態(tài)的。

修飾的核苷酸通過與閱讀蛋白結合發(fā)揮其作用，例如細胞核中含有 1 的 YTH 結構域（YTHDC1 或 DC1），以及含有 YTH 結構域的家族蛋白 1（YTHDF1 或 DF1）、YTHDF2（DF2）和 YTHDF3（DF3 ) 在胞質溶膠中。  YTHDF1、2 和 3 是具有高氨基酸同一性的旁系同源物，主要包含低復雜度的結構域區(qū)域。  YTHDF1、2 和 3 蛋白中豐富的低復雜度結構域序列的存在與這些蛋白在細胞內凝聚物中的功能一致。

最近的報告表明，DF 蛋白富含應力顆粒、加工 (P) 體和其他凝聚物，并且它們在與多甲基化 RNA 相互作用時經歷相分離。  因此，YTHDF 的功能和調節(jié)與冷凝生物學有關。直到最近，人們還認為每種 DF 蛋白都可以結合獨特的m⁶A位點子集。然而，本研究的作者先前證明 DF 旁系同源物等效地結合到所有m⁶A位點。

與 DF paralogs 的功能一樣，流行的觀點是 DF2 促進 mRNA 降解，而 DF1 和 3 增強翻譯。  最近，DF 蛋白功能已從根本上進行了修改。  越來越多的證據表明 DF1 不會增強m⁶A RNA 翻譯，并且 DF 旁系同源物功能冗余，導致 mRNA 降解。

值得注意的是，盡管存在功能冗余，但 DF 旁系同源物并不完全可互換，并且在低復雜度域中顯示出差異。  這些差異可能導致不同的相分離行為和翻譯后 (PTM) 修飾的調節(jié)。

DC1 調節(jié)細胞核中m⁶A的功能，幾乎所有的核 RNA 加工事件都與DC1和m⁶A相關，包括多聚腺苷酸化位點選擇、剪接、核 RNA 降解、核輸出和表觀遺傳調控。  非編碼 RNA (ncRNA) 構成 DC1 的主要靶標之一，研究觀察到耗盡的 DC1 水平可能會影響核結構和 P 體。

研究表明，DF 蛋白促進m⁶A介導的 mRNA 降解，這與轉錄本中m⁶A位點的數量成正比。  此外，DC1 也可能參與表觀遺傳沉默的調節(jié)。X 非活性特異性轉錄本 (XIST) 上與 DC1 結合的m⁶A位點促進基因沉默。

DC1 與反轉錄轉座子和內源性逆轉錄病毒的沉默有關。  相反，在 DC1 和 m⁶A 中也觀察到了基因激活。  DC1 顯示可促進組蛋白 3 賴氨酸 9 (H3K9) 的去甲基化并增強約30%的含m⁶A轉錄物的表達。  盡管如此，尚不清楚 DC1 如何促進或抑制 H3K9 甲基化。

盡管人們理解m⁶A主要介導m⁶A標記的mRNA的降解，但m⁶A的核效應，特別是鑒于表觀遺傳調控和m⁶A的發(fā)現相互矛盾，未來需要更多的研究。

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